生みの親であるオルトマイヤー博士を殺害した後も暗殺家業を続け、裏の世界では伝説の暗殺者と称される。しかし、自身のあり方に疑問を持った47は、組織とも連絡を絶ち裏世界より姿を消す。
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その後、イタリア・シチリア島のヴィットーリオ神父の教会で庭師として住みこみ、自身の罪を懺悔する日々を送っていたが、47がいることを知ったマフィアが神父を誘拐し身代金を要求する。
神父を助けるため、再び組織と連絡を取るが、その代償は再び殺し屋になることだった。
登場人物
エージェント・47
恩師であり、また友人であるヴィットーリオ神父を助けるため再び裏世界に足を踏み入れる。ブランク期間があったとは思わせない程、その腕は全く衰えなく依頼を遂行していく。
ダイアナ・バーンウッド
裏組織「ジ・エージェンシー」（以後「組織」と「」付きで表記。）に所属し、47とのコンタクトを取る女性。基本的に、47が連絡を取る相手は彼女のみであるが、今作は別の構成員と通信したこともあった。
ヴィットーリオ
イタリア・シチリア島の神父。47を匿い、また良き友人として接した。身代金目的にマフィアに誘拐された後、さらにセルゲイに誘拐されることとなる。
エージェント・スミス
CIAの諜報部員。よく敵に正体がばれて大変なことになっていることが多い。今作ではロシア軍に捕まり拷問を受けている。後日、カルト教団の調査のためインドに潜伏しているが、正体がバレて暗殺者に狙われている。
メイ・リン
前作において赤龍会が所有する売春宿から助けてやったはずだが、何故かハヤモトの情婦になっている。前作同様にここから助けて出して欲しいと交換条件を持ち掛けるが、前作とは違い先に協力してくれる。
登場人物（敵）
セルゲイ・ザバロツコ
ロシアマフィアのボス。ロシア軍の将軍とも深い繋がりを持つ。核兵器を手に入れる計画のため、「組織」に依頼して47を間接的に操っていた。しかし、47に気づかれ逆に追い詰められることとなる。
傍らにいる黒スーツの男から様々な助言をされる。
謎の男
黒スーツを着ており、セルゲイに助言をする人物。ルーマニアの精神病院（オルトマイヤーの実験施設）をセルゲイと訪れ、そこで47の存在を彼に教える。セルゲイ自身は47の存在を信じていなかったが、監視カメラのビデオを見て信じるようになる。
作品の中では彼の素性は明示されておらず、以後の作品にも登場していない。
17
47の前に創り出された「旧型」のクローン。47と同様、裏世界で活躍する。はっきりしていることは、インドのカルト教団に雇われていることと、邪魔になった47を始末するようセルゲイに雇われたということだけである。
ジュセッペ・ジュリアーニ
イタリア最大のマフィアのドン。武装した部下達が警備している豪邸に家族とともに暮らしている。彼が神父を拉致したことが、47が暗殺者としての道を再び歩むきっかけとなる。
ハヤモト・マサヒロ（早元昌弘）
ジャパニーズ・マフィア（ヤクザ）のボスで武器商人。サブマシンガンや日本刀で武装した忍者集団を護衛として従えている。暗殺を恐れているため、近年では全く姿を見せず、山奥の城に住んでいる。核兵器に関わる武器売買でセルゲイと関わりがあったため、セルゲイにより暗殺依頼される。
シジャン兄弟
弟はハッカーでペトロナスツインタワーの地下に引き篭もっている。兄はペトロナスツインタワー上階に住む。セルゲイのデータをハッキングしたため、セルゲイにより暗殺依頼される。
フセイン
中東系テロリストのリーダー。核兵器を所持し、それをセルゲイが掠め取るために、暗殺依頼される。
教祖
インドを中心とするカルト教団の教祖。フセインより核兵器を取ろうとしたセルゲイを出し抜いて核兵器を手に入れたために、暗殺対象となる。